1 細(xì)胞療法蓬勃發(fā)展，上游裝備耗材國產(chǎn)化大有可為

細(xì)胞療法全流程競爭格局概覽

全球核心流程主導(dǎo)廠商主要為Cytiva、Miltenyi、ThermoFisher、Lonza等；東富龍、泰林生物等國內(nèi)廠商積極布局。

中心化及去中心化

細(xì)胞療法生產(chǎn)設(shè)施分為中心化和去中心化兩種：中心化通過大規(guī)模制備中心制備細(xì)胞療法產(chǎn)品，再分發(fā)至醫(yī) 院等終端；典型的去中心化通過醫(yī)院端細(xì)胞治療室制備治療產(chǎn)品，此外有多節(jié)點(diǎn)結(jié)構(gòu)的制備中心；

中心化通過大規(guī)模集中生產(chǎn)提高產(chǎn)能利用率，節(jié)省運(yùn)營維護(hù)、生產(chǎn)、QC等相關(guān)人力成本，綜合成本一般低 于去中心化設(shè)施，但冷鏈運(yùn)輸增加了運(yùn)輸環(huán)節(jié)的時(shí)間與風(fēng)險(xiǎn)；

去中心化設(shè)施大幅減少冷鏈運(yùn)輸?shù)臅r(shí)間與風(fēng)險(xiǎn)，但人工及設(shè)施成本相對較高。

海外CART細(xì)胞治療成本拆分

中心化成本低于去中心化，國內(nèi)細(xì)胞治療多采用中心化路線；

中心化治療設(shè)施（使用prodigy）年治療患者人數(shù)100,200,500人時(shí)，對應(yīng) 成本分別為11.3、9.3、7.0萬美元/人；

試劑耗材及固定資產(chǎn)折舊等構(gòu)成主要成本，隨生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，固定資產(chǎn)成本被逐步攤薄，試劑耗材 成本占比持續(xù)上升。隨年治療量增加，生產(chǎn)端、QC端成本將被顯著攤薄，而醫(yī)院端治療成本基本保持不變。

海外CART細(xì)胞治療耗材成本拆分

在試劑耗材成本方面，中心化與去中心化路線相對較為接近，因此以去中心化試劑耗材成本拆分作為參 考進(jìn)行估算；去中心化單次治療平均試劑耗材成本43067美元，其中慢病毒占比最高，成本高達(dá)28429美元/人，占比 達(dá)到66%磁珠成本6189美元/人，占比達(dá)到14.4%；細(xì)胞因子、一次性袋子及管路、激活試劑等占比在5-6%左右。

海外CART細(xì)胞治療設(shè)備成本

單價(jià)較高的設(shè)備主要是高壓滅菌器、隔離器及 Prodigy；檢測所用的Vi-Cell細(xì)胞分析儀、流式細(xì)胞儀、PCR 儀、ELISA讀板機(jī)、BacT/alert等儀器設(shè)備單價(jià)同 樣較高，但可通過多產(chǎn)線共用攤薄成本。

國產(chǎn)化CART細(xì)胞治療成本展望

隨著裝備耗材的逐步國產(chǎn)化，國內(nèi)細(xì)胞療法成本勢必迎來大幅度的下降，然而這并不意味著裝備耗材市場 空間的下滑；相反，隨著細(xì)胞療法成本的大幅下降，其滲透率和對普通民眾的可及性將得到大幅提升，這 將帶來細(xì)胞療法產(chǎn)能規(guī)模的爆發(fā)，進(jìn)而帶動(dòng)裝備耗材市場的迅速擴(kuò)大，規(guī)?；謱沓杀镜倪M(jìn)一步下降， 形成良性循環(huán)，最終使細(xì)胞療法成為能夠造福平民百姓患者的福音，同時(shí)也將派生出整條產(chǎn)業(yè)鏈的投資機(jī) 會(huì)。

QC相關(guān)設(shè)備與耗材一方面降價(jià)幅度可能低于生產(chǎn)設(shè)備及耗材；另一方面QC成本中人力占比相對較 高，雖然可以引入自動(dòng)化手段降低人工成本，但總體來看QC成本下降空間不及生產(chǎn)成本，因此QC占總成 本比重預(yù)計(jì)會(huì)逐步抬升。

國內(nèi)細(xì)胞療法市場空間

我國細(xì)胞治療市場空間將由2021年的13億元增長至2030年的584億元，年均增 速高達(dá)53%。其中CART細(xì)胞療法市場空間將由2021年的2-3億元增長至2030年的287億元；其他細(xì)胞治療市場空間將 由2021年的10億元增長至2030年的297億元。

2 潔凈等級提升價(jià)值量加大，潔凈技術(shù)或迎發(fā)展機(jī)遇

GMP潔凈度與ISO潔凈室標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)關(guān)系

GMP A級潔凈度對應(yīng)ISO靜態(tài)5級動(dòng)態(tài) 5級；B級對應(yīng)ISO 靜態(tài)5級動(dòng)態(tài)7級； C級對應(yīng)ISO 靜態(tài)7級動(dòng)態(tài)8級。

無菌隔離技術(shù)：潔凈室→RABS→隔離器：無菌隔離技術(shù)分為潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）、隔離器3大類

RABS和隔離器實(shí)物：無菌隔離技術(shù)分為潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）、隔離器3大類

RABS、隔離器優(yōu)缺點(diǎn)對比

安全性：隔離器相比RABS擁有更優(yōu)異的 無菌水平，同時(shí)可避免交叉污染

經(jīng)濟(jì)型：隔離器固定投資成本較高、運(yùn)營 維護(hù)成本較低

生產(chǎn)效率：RABS多產(chǎn)線同時(shí)操作效率更 高；隔離器單產(chǎn)線操作同時(shí)需進(jìn)行復(fù)雜的 驗(yàn)證操作

細(xì)胞治療對潔凈等級提出更高要求

傳統(tǒng)生物藥產(chǎn)品可過濾甚至高溫消毒， 因此制備初期可在C級或D級區(qū)操作；細(xì)胞制劑開始制備即需要A級環(huán)境；

開放式操作：B級背景下的局部A級；

隔離系統(tǒng)或密閉自動(dòng)制備系統(tǒng)：C+A。

細(xì)胞治療潔凈室均價(jià)高于潔凈室行業(yè)平均水平

海外ISO 7級800美元/平方英尺售價(jià)對應(yīng)約55947元/平 米；ISO 8級180美元/平方英尺售價(jià)對應(yīng)約12594元/平米；ISO 5級對應(yīng)均價(jià)將更高；國內(nèi)價(jià)格應(yīng)當(dāng)?shù)陀?海外，但預(yù)計(jì)也高于行業(yè)平均水平。

潔凈室行業(yè)重點(diǎn)企業(yè)分析

主要包括主營醫(yī)藥領(lǐng)域的凈化工程的東富龍德惠、上海朗脈（常鋁股份控股子公司）以及綜合 性凈化工程供應(yīng)商亞翔集成、江蘇蘇凈、十一科技、中電二公司、江蘇揚(yáng)子、中建南方、北凈康華等。

隔離器性能更優(yōu)，市場空間廣闊

全球隔離器市場2021年約202億美元，2025年將增至約400億美元，年均增速18.7%（2021年受新冠疫 情影響基數(shù)較低）。

隔離器重點(diǎn)企業(yè)分析

海外龍頭

Skan：瑞士公司，成立于1968年，全球潔凈室與隔離器裝備龍頭，市占率約30.39%

Getinge：1904年成立于瑞典，以農(nóng)業(yè)機(jī)械起家，目前主營感染控制與滅菌裝備、外科、重癥和心血管 系統(tǒng)以及護(hù)理系統(tǒng)

Extract Technology：污染及無菌解決方案供應(yīng)商

Syntegon：原博世包裝，主營醫(yī)藥及食品領(lǐng)域的無菌包裝解決方案

國內(nèi)廠商

已有細(xì)胞工作站產(chǎn)品的廠商：東富龍（300171）、泰林生物（300813）、溫州維科生物

具備隔離器技術(shù)的廠商：楚天科技（300358）、森松國際（2155.HK）

3 產(chǎn)能建設(shè)高峰漸行漸近，設(shè)備國產(chǎn)化大勢所趨

半自動(dòng)化為現(xiàn)階段主流技術(shù)

全自動(dòng)化：以Miltenyi的CliniMACS Prodigy為代表，適合醫(yī)院端，定位高端、成本高、生產(chǎn)效率較低。

半自動(dòng)化：目前的主流技術(shù)，以Cytiva、ThermoFisher等為代表，凱特、諾華、巨諾等多采用此路線。

隔離器手工操作：適合成本預(yù)算敏感的廠商，宜明、亙喜采用這一技術(shù)路線，傳奇生物亦有部分采用。

全自動(dòng)設(shè)備代表：CliniMACS Prodigy

Miltenyi于2012年推出全自動(dòng)化細(xì)胞治療設(shè)備CliniMACS Prodigy，全自動(dòng)完成分選、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增、制劑、凍存等步驟。

Miltenyi于2012年推出全自動(dòng)化細(xì)胞治療設(shè)備CliniMACS Prodigy，全自動(dòng)完成分選、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增、制劑、凍存等步驟；

主要試劑耗材一方面是磁珠、激活試劑、 細(xì)胞因子等；另一方面包括專用管路系 統(tǒng)、袋子及離心培養(yǎng)一體化chamber。

全自動(dòng)設(shè)備代表：Cellares

Prodigy更適合醫(yī)院端去中心化生產(chǎn)，Cellares等公司推出適合中心化路線的模塊化全自動(dòng)設(shè)備；

設(shè)備無人值守、全封閉、支持工藝流程的更改、易放大，且僅需ISO 8級潔凈室，成本大幅度下降。

半自動(dòng)化設(shè)備：各環(huán)節(jié)均具備細(xì)分龍頭

半自動(dòng)路線在細(xì)胞療法各生產(chǎn)環(huán)節(jié)分別有專用設(shè)備完成，為最主流采用技術(shù)路線，設(shè)備以進(jìn)口為主，國 內(nèi)廠商突破主要集中在擴(kuò)增系統(tǒng)、凍存復(fù)蘇及冷鏈。

自動(dòng)化優(yōu)勢明顯，大勢所趨

自動(dòng)化產(chǎn)線在一致性、污染風(fēng)險(xiǎn)控制、流程可追溯性、生產(chǎn)效率、易放大等方面都具備明顯優(yōu)勢；小批量臨床試驗(yàn)引入自動(dòng)化工藝無大必要，但過渡到后期臨床需盡早引入自動(dòng)化工藝，否則可能涉及到 工藝變更等；Prodigy類產(chǎn)品自動(dòng)化程度高，但更適合院端，成本、效率、占地面積存在劣勢；我們認(rèn)為半自動(dòng)化工藝 或基于機(jī)械臂的模塊化全自動(dòng)工藝為最具潛力的發(fā)展路徑。

東富龍：細(xì)胞全站+培養(yǎng)系統(tǒng)，逐步突破半自動(dòng)化設(shè)備

2015年明確細(xì)胞治療為重點(diǎn)投入方向；2017-2018年細(xì)胞藥物全站、培養(yǎng)箱等專利陸續(xù)獲授權(quán)，2019年 初步具備細(xì)胞治療整體解決方案提供能力，2020年醫(yī)療裝備及耗材板塊（包括細(xì)胞治療裝備）實(shí)現(xiàn)收入 2.4億元；2011年收購東富龍德惠布局凈化工程，2017-2019年高速增長。

泰林生物：從檢測隔離器出發(fā)，開發(fā)細(xì)胞工作站與蜂巢培養(yǎng)系統(tǒng)

公司2017年研發(fā)細(xì)胞免疫治療工作站等產(chǎn)品，2019年交付首臺多功能干細(xì)胞工作站；2021年1月，公司變更募投項(xiàng)目，同時(shí)進(jìn)行可轉(zhuǎn)債募資，共3.0億元投資細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化裝備制造基地項(xiàng)目， 產(chǎn)品設(shè)計(jì)細(xì)胞工作站、培養(yǎng)系統(tǒng)、檢測培養(yǎng)系統(tǒng)等，預(yù)計(jì)2024年投產(chǎn)。

楚天科技

楚天科技具備檢測及生產(chǎn)隔離器相關(guān)技術(shù)，逐步布局細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)裝備。

博雅控股旗下ThermoGenesis

博雅控股旗下ThermoGenesis 2017年推出全自動(dòng)、全封閉的臨床級CAR-T細(xì)胞CMC生產(chǎn)線；微泡分選法分選CD3+細(xì)胞耗時(shí)1.5小時(shí)，回收率和純度分別達(dá)到94.3%和99.4%。

4 試劑耗材構(gòu)成主要成本，國產(chǎn)替代勢在必行

細(xì)胞分選：免疫磁珠為主流技術(shù)

E玫瑰花環(huán)、尼龍毛柱已經(jīng)被淘汰；密度梯度離心適合粗分得到PBMC，常與其他方法聯(lián)用；親和板法、 抗體/補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒法適合去除不需要的細(xì)胞；流式細(xì)胞術(shù)是磁珠法出現(xiàn)以前應(yīng)用最廣的方法，通量低于磁珠法，目前仍與磁珠法結(jié)合使用；磁珠法由于耗時(shí)短、對細(xì)胞活性影響小，是目前應(yīng)用最多的分選方法。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)法：低成本T細(xì)胞分離富集方法

離體PBMCs會(huì)自發(fā)凋亡，TNF-α等細(xì)胞因子會(huì)加速離體PMBCs的凋亡；IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等細(xì)胞因子可以阻止T細(xì)胞的凋亡，同時(shí)刺激T細(xì)胞生長；此方法成本相對較低，但所需時(shí)間相對較長。

免疫磁珠：多種分選模式滿足生產(chǎn)及科研要求

免疫磁珠法可分為單步與多步，單步又可分為陽性分離、去除分離、目標(biāo)細(xì)胞非接觸分離；直接、間接等。

高溫?zé)岱纸夥ㄊ歉哔|(zhì)量磁珠合成主流方法

免疫磁珠制備大體分為3步：磁性納米粒子的制備、磁性納米粒子的表面修飾、抗體偶聯(lián)。

磁性納米粒子制備；共沉淀法為傳統(tǒng)方法，高溫?zé)岱纸夥ㄊ悄壳昂铣筛哔|(zhì)量磁性納米晶體主流方法；超順磁性：有外加磁場材料具備磁性，去掉外加磁場立即失去磁性，不會(huì)因剩磁發(fā)生團(tuán)聚，需Fe3O4晶體 粒徑小于30nm。

表面修飾：多糖、聚合物等多種技術(shù)均有采用

磁性納米粒子的表面修飾；氨基酸、檸檬酸、環(huán)糊精、硅烷偶聯(lián)劑等親水修 飾，多糖、多肽等天然高分子修飾以及硅膠球包 埋為細(xì)胞分離磁珠的常見修飾方法；通常使用氨基磁珠偶聯(lián)抗體、鏈霉親和素等；抗體偶聯(lián)：CD2、CD4、CD8、CD3、CD28等。

大磁珠與小磁珠各有所長，主流廠商均有采用

磁珠分離技術(shù)路線分大磁珠和小磁珠兩種，大磁珠直徑一般>1μm，小磁珠一般在50-100nm左右。

大磁珠：簡單快捷成本低，可連續(xù)進(jìn)行分離激活；但對細(xì)胞活性有一定不利影響，分離純度較低，且與 流式細(xì)胞儀不兼容。

小磁珠：分離純度高，對細(xì)胞活性影響小，兼容流式細(xì)胞儀；但分離需要很強(qiáng)磁場，必須上柱，效率較 低成本較高，且可能被細(xì)胞內(nèi)吞，分離與激活需分開進(jìn)行。

Miltenyi：免疫磁珠分選龍頭，小磁珠過柱路線

Miltenyi壟斷層析柱分選儀市場，分選磁珠占 據(jù)約80%市場份額；Miltenyi主推順磁性填料柱層析分離法；CD3、CD4、CD8、CD19、CD34、CD56、 biotin等403種產(chǎn)品；Miltenyi磁珠大小在50-100nm左右，多糖包覆，屬于小磁珠。

ThermoFisher：大磁珠路線龍頭，Kymriah采用

2014年收購Invitrogen獲得Dynabeads磁珠系列產(chǎn)品；產(chǎn)品線包括CD2、CD3、CD4、CD8、CD25等適用T細(xì)胞分選的磁珠，此外包括B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì) 胞、DC細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、CD45、CD15、CD31、CD34、biotin等眾多產(chǎn)品線；ThermoFisher采用大磁珠路線，粒徑在1.2-4.5μm左右，采用聚合物包覆技術(shù)；諾華的Kymriah使用了Dynabeads CD3/CD28磁珠同時(shí)進(jìn)行T細(xì)胞分選與激活。

Stemcell：介于大小磁珠之間，已推出實(shí)驗(yàn)室級自動(dòng)分選儀

主推無柱分選，節(jié)省時(shí)間（EasySep系列可以實(shí)現(xiàn)8分鐘快速分選），產(chǎn)品線包括T細(xì)胞分選，CD4、 CD3、CD8、TCR α/β等；粒徑約160nm，介于大小磁珠之間；推出RoboSep系列自動(dòng)分選儀，目前僅用作研究用途。

細(xì)胞因子及激活試劑：磁珠路線為主流，大磁珠可一體化分選+激活

ThermoFisher：CD3/CD28小球模仿自然狀態(tài)下的抗原呈遞，搭配細(xì) 胞因子如IL2、IL7、IL15、IFNγ、TNFα等；諾華Kymriah使用Dynabeads CD3/CD28磁珠進(jìn)行 分選、激活和擴(kuò)增。

Miltenyi：鏈 霉 親 和 素 修 飾 的 MACSiBead+ 生 物 素 修 飾 的 CD2/CD3/CD28單抗；用于CD4/CD8/pan T細(xì)胞磁珠分選后的T細(xì)胞激活與 擴(kuò)增。

Stemcell：交聯(lián)的CD3/CD28/CD2單抗或CD3/CD28單抗；Magnetic beads free，非小球/磁珠路線。

免疫磁珠重點(diǎn)企業(yè)分析

納微科技：官網(wǎng)在售MagneStar系列磁珠，粒徑0.3-5μm，其中MS系列為亞微米級(0.3-1μm)，SiO2 -磁性氧化鐵 核殼結(jié)構(gòu)，主要用于IVD；MP系列為夾層結(jié)構(gòu)，粒徑微米級(1-5μm)，主要用于IVD試劑盒、細(xì)胞磁分離等領(lǐng)域，表面修飾氨基或 羧基，可偶聯(lián)生物素、親和素、抗體、蛋白等。